Conceptos básicos – Tratamiento de la hepatitis C …

Conceptos básicos - Tratamiento de la hepatitis C ...

Introducción

Los medicamentos utilizados para tratar la hepatitis C: los medicamentos contra el VHC sección en este sitio web proporciona información detallada para cada uno de los medicamentos aprobados por la FDA que figuran en las recomendaciones de tratamiento, incluyendo enlaces a la información de prescripción completa ya los programas de asistencia al paciente. La adherencia al régimen de tratamiento es de suma importancia. Los pacientes deben recibir orientación detallada sobre la importancia de la adherencia antes de iniciar la terapia, así como un seguimiento intensivo y seguimiento durante el tratamiento.

Genotipo 1: Tratamiento Inicial

Factores a considerar antes de elegir un régimen de tratamiento inicial. Para los pacientes sin tratamiento previo con infección crónica por el genotipo 1 de la hepatitis C, tres factores clave que influyen en la elección y la duración de la terapia: el genotipo 1 del subtipo (1a o 1b), el estado de la cirrosis, y la experiencia de tratamiento previo. Si el subtipo de genotipo 1 no se conoce, el paciente debe ser tratado como genotipo 1a. En general, el valor de línea de base de ARN del VHC no influye en la elección del tratamiento o la duración. Con ledipasvir-sofosbuvir, sin embargo, un análisis post-hoc del ensayo ION-3 en pacientes sin tratamiento previo sin cirrosis observado que los pacientes con un nivel de ARN de la línea de base del VHC inferior a 6 millones de UI / ml tenían tasas de recaída similares usando 8 o 12 semanas de la terapia. Datos adicionales de registro de VHC-objetivo y el Sistema Nacional de Salud de Asuntos de Veteranos demostraron alta tasa de RVS comparable de 94 a 98% para los pacientes con 8 o 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir entre los pacientes no cirróticos con los niveles de ARN de línea de base del VHC inferior a 6 millones de UI / mL. interacciones con otros medicamentos también pueden influir en la elección del tratamiento, especialmente en pacientes coinfectados por el VIH. La gestión de los pacientes con genotipo 1 con cirrosis descompensada, insuficiencia renal, la coinfección por VIH, hepatitis C aguda o post-trasplante de hígado puede afectar la elección de los regímenes de tratamiento y / o la duración del tratamiento y no se aborda en esta lección.

Prueba de resistencia de la línea de base. Al considerar el uso de elbasvir-grazoprevir, se recomienda el pretratamiento pruebas de resistencia NS5A para los pacientes con VHC de genotipo 1a a detectar la presencia de virus con las variantes asociadas a la resistencia NS5A (RAV) en las posiciones de aminoácidos M28, Q30, L31, o Y93. La presencia de uno o más de estos RAV de cambio de alta plegado requiere la adición de ribavirina al régimen y que se extiende el curso de elbasvir-grazoprevir a 16 semanas. pruebas de resistencia genotípica está disponible comercialmente a través de varios laboratorios y por lo general cuesta menos de $ 1000. El costo significativamente menor de elbasvir-grazoprevir en comparación con otros DAAs puede disminuir las barreras para esta prueba previa al tratamiento. Al considerar el uso de Simeprevir más sofosbuvir en pacientes con genotipo 1a y cirrosis compensada, las pruebas de resistencia / 4A línea de base NS3 debe llevarse a cabo para determinar si la mutación Q80K está presente; en esta situación, además Simeprevir sofosbuvir sólo deben utilizarse en pacientes en los que se detecta ningún polimorfismo Q80K.

Genotipo 1a: Tratamiento Inicial

Genotipo 1: El retratamiento

Fracaso del tratamiento previo con Simeprevir más sofosbuvir

Recomendado La repetición del tratamiento de los pacientes con genotipo 1 y Simeprevir más el tratamiento con experiencia sofosbuvir

• Se recomienda aplazamiento del tratamiento, dependiendo de la disponibilidad de los datos, para los pacientes con infección por VHC genotipo 1, independientemente del subtipo, en los que el tratamiento previo con el Simeprevir inhibidor de la proteasa del VHC, más sofosbuvir ha fallado (sin tratamiento NS5A antes), que no tienen cirrosis, y no tienen razones para nuevo tratamiento urgente.

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

• se recomienda realizar pruebas para las variantes asociada a la resistencia que confieren disminución de la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa NS3 y a los inhibidores de NS5A para los pacientes con infección por VHC genotipo 1, independientemente del subtipo, en los que el tratamiento previo con el Simeprevir inhibidor de la proteasa del VHC, más sofosbuvir ha fallado (sin NS5A antes tratamiento), que han compensado la cirrosis o tiene razones para nuevo tratamiento urgente. Los fármacos específicos utilizados en el esquema de retratamiento deben adaptarse a los resultados de esta prueba.

Condiciones para los cuales hay pruebas contradictorias y / o divergencia de opiniones acerca de la utilidad y eficacia de un diagnóstico de evaluación, procedimiento o tratamiento

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

• Cuando se utiliza (por ejemplo, sofosbuvir) de doble terapia basada DAA-nucleótido se recomienda una duración de tratamiento de 24 semanas, y ribavirina en función del peso, a no ser contraindicado, se debe añadir.

Condiciones para los cuales hay pruebas contradictorias y / o divergencia de opiniones acerca de la utilidad y eficacia de un diagnóstico de evaluación, procedimiento o tratamiento

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

• Si está disponible, basada en secuencias de nucleótidos (por ejemplo, sofosbuvir) puede considerarse regímenes triples o cuádruples DAA. En estos ajustes de la duración del tratamiento varía de 12 semanas a 24 semanas, y ribavirina en función del peso, a no ser contraindicada, se recomiendan.

Condiciones para los cuales hay pruebas contradictorias y / o divergencia de opiniones acerca de la utilidad y eficacia de un diagnóstico de evaluación, procedimiento o tratamiento

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

Adaptado de la AASLD / IDSA. Recomendaciones para las pruebas, gestión y tratamiento de la hepatitis C.
http://www.HCVguidelines.org. Accessed July 8 2016.

Genotipo 1: El retratamiento

Fracaso del tratamiento previo con inhibidor NS5a

Recomendado La repetición del tratamiento de pacientes con el genotipo 1 del VHC NS5A y tratamiento inhibidor con experiencia

• Se recomienda aplazamiento del tratamiento, dependiendo de la disponibilidad de los datos para los pacientes con VHC de genotipo 1, independientemente del subtipo, en los que el tratamiento previo con cualquier 5A proteína no estructural del VHC (NS5A) inhibidores ha fallado, que no tienen cirrosis, y no tienen razones para repetición del tratamiento urgente.

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

• se recomienda realizar pruebas para las variantes asociada a la resistencia que confieren disminución de la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa NS3 y a los inhibidores de NS5A para los pacientes con VHC de genotipo 1, independientemente del subtipo, en los que el tratamiento previo con cualquier 5A proteína no estructural del VHC (NS5A) inhibidores ha fallado, y que tienen cirrosis compensada, o tiene razones para nuevo tratamiento urgente. Los fármacos específicos utilizados en el esquema de retratamiento deben adaptarse a los resultados de esta prueba como se describe a continuación.

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

• Cuando se utiliza (por ejemplo, sofosbuvir) de doble terapia basada DAA-nucleótido se recomienda una duración de tratamiento de 24 semanas, y RBV en función del peso, a no ser contraindicado, se debe añadir.

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

• Si está disponible, basada en secuencias de nucleótidos (por ejemplo, sofosbuvir) puede considerarse regímenes triples o cuádruples DAA. En estos ajustes de la duración del tratamiento varía de 12 semanas a 24 semanas, y ribavirina en función del peso, a no ser contraindicada, se recomiendan.

opinión de consenso de expertos, estudios de caso, o nivel de atención

Adaptado de la AASLD / IDSA. Recomendaciones para las pruebas, gestión y tratamiento de la hepatitis C.
http://www.HCVguidelines.org. Consultado el 9 de marzo de 2016.

Los estudios clave para apoyar las recomendaciones. Los siguientes estudios clave apoyan las recomendaciones de repetir el tratamiento de los pacientes con hepatitis C crónica y la infección por genotipo 1 que previamente había fracasado therapy.Click en el nombre del estudio (azul) ver más detalles y diapositivas de PowerPoint resumen.

En el ensayo ALLY-2, sin tratamiento previo y pacientes con tratamiento previo con VHC genotipo 1-4 y coinfección por el VIH recibieron Daclatasvir y sofosbuvir. Todos los pacientes con genotipo 1 tratados previamente fueron asignados a recibir 12 semanas de tratamiento. En general, RVS12 se logró en 43 (98%) de 44 pacientes tratados previamente con infección por genotipo 1.

  • El ensayo AI444040 tenía múltiples brazos de tratamiento de Daclatasvir y sofosbuvir, con o sin ribavirina. La inscripción incluye sin tratamiento previo y pacientes con tratamiento previo con genotipo 1 y sin tratamiento previo con genotipo 2 o 3. Los pacientes tratados previamente con infección por genotipo 1 (n = 41) recibieron 24 semanas de tratamiento, con o sin ribavirina; 9 (22%) de 41 de estos pacientes tenía cirrosis. Las tarifas de RVS12 eran 100% (21/21 pacientes) y 95% (19/20 pacientes) durante 24 semanas de Daclatasvir y sofosbuvir, sin y con ribavirina respectivamente.
  • Este ensayo de fase 3 inscrito 420 pacientes con el genotipo 1, 4 ó 6 para recibir un curso de 12 semanas de la dosis fija elbasvir-grazoprevir, con o sin ribavirina, durante 12 ó 16 semanas. Los resultados preliminares sugieren excelentes tasas RVS12 en pacientes con infección por genotipo 1, independientemente de la duración del tratamiento o adición de ribavirina.
  • Agrupada NS5A estudiar la resistencia de Elbasvir-Grazoprevir. En este análisis multi-estudio combinado de los datos de resistencia NS5A de línea de base a partir de la fase de ensayos 2/3 elbasvir-grazoprevir, entre los pacientes de genotipo 1a, aproximadamente el 5% del tratamiento-naïve y se encontró 10% de peginterferón antes / ribavirina no respondedor a tener al menos una variante asociada a resistencia NS5A (RAV) al inicio del estudio. Se encontró que los RAV en las posiciones 30, 31 y 93 (detectadas por secuenciación basada en la población o la secuenciación de próxima generación a un umbral de sensibilidad del 10%) para tener el mayor impacto en la eficacia del tratamiento. Genotipo 1b pacientes por comparación fueron mínimamente afectados por la presencia de los RAV NS5A de línea de base.
  • En este estudio de fase 3, 440 pacientes con tratamiento previo con infección por genotipo 1 de la hepatitis C crónica, con o sin cirrosis, recibieron un tratamiento de 12 ó 24 semanas con dosis fijas de combinación ledipasvir-sofosbuvir, con o sin ribavirina. La tasa RVS12 con 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir fue del 94% y sin ribavirina y un 96% con ribavirina; con 24 semanas de la terapia de los tipos de RVS12 eran 99%, con o sin ribavirina. Los pacientes con cirrosis que recibieron 12 semanas de tratamiento tenían menores tasas de RVS que los pacientes sin cirrosis. Además los pacientes con cirrosis tenían tasas de RVS superiores con 24 semanas de ledipasvir-sofosbuvir que con 12 semanas (100% frente a 86%).
  • En este estudio de fase 3, los investigadores examinaron la seguridad y eficacia de ombitasvir-paritaprevir-ritonavir y dasabuvir más ribavirina en pacientes con infección por hepatitis C crónica, genotipo 1, sin cirrosis, que previamente había fracasado el tratamiento con peginterferón y ribavirina. Entre los pacientes que recibieron ombitasvir-paritaprevir-ritonavir y dasabuvir más ribavirina, el 96,3% logró un RVS12, con resultados similares observados con genotipo 1a (96,0%) y 1b (96,7%).
  • Este ensayo de fase 3 incluyó a pacientes sin tratamiento previo y con experiencia con el tratamiento con infección crónica de hepatitis C, genotipo 1, y la clase de Child-Turcotte-Pugh A la cirrosis. Los pacientes recibieron ombitasvir-paritaprevir-ritonavir y dasabuvir más ribavirina régimen durante 12 semanas (grupo A) o 24 semanas (Grupo B). Las tasas globales de RVS12 fueron del 92% en el grupo A y el 96% en el Grupo B. Para los pacientes con genotipo 1a, las tasas de RVS12 fueron de 89% y 94% para los grupos A y B, respectivamente. Para los pacientes con genotipo 1b, las tasas fueron del 99% RVS12 en el Grupo A y el 100% en el Grupo B. Se observó una diferencia clínicamente significativa en el RVS12 entre los grupos de tratamiento de 12 semanas y 24 semanas en pacientes con infección por genotipo 1a y respuesta nula previa (80% frente a 92,9%), lo que sugiere que los pacientes de este subgrupo es probable beneficiarse de extender la terapia a las 24 semanas.
  • En este estudio abierto, ensayo de fase 2 bis, los investigadores incluyeron pacientes sin tratamiento previo y de respuesta nula previa con genotipo 1 para recibir la combinación de sofosbuvir más Simeprevir durante 12 ó 24 semanas, con o sin ribavirina. Todos los pacientes en la cohorte 1 fueron respuesta nula anteriores a peginterferón y ribavirina y tenía fibrosis puntuaciones Metavir F0 a F2. Cohorte 2 incluyó respuesta nula (54%) y con pacientes sin tratamiento previo (46%) con las puntuaciones de fibrosis Metavir F3 a F24. Las tasas de RVS oscilaban entre 79 a 93% en la cohorte 1 y el 93 al 100% en la cohorte 2.
  • En esta fase 2, doble ciego, los pacientes con tratamiento previo con el genotipo 1 del VHC y cirrosis compensada recibido ya sea ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina durante 12 semanas o ledipasvir-sofosbuvir sin ribavirina durante 24 semanas. Todos los pacientes habían fallado previamente de forma secuencial doble terapia con interferón pegilado y ribavirina y la triple terapia con interferón pegilado y ribavirina y un inhibidor de la proteasa NS3 / 4A. Las tarifas de RVS12 eran muy altas en ambos grupos: 96% en el grupo 12-semanas y 97% en el grupo 24-semanas. El estudio proporciona datos de apoyo para el uso de un curso de 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina en pacientes con cirrosis compensada, si se puede tolerar la ribavirina.
  • En este pequeño estudio de un solo brazo por el NIAID, 14 pacientes con infección por genotipo 1 que habían recaído con la terapia previa con 24 semanas de sofosbuvir y ribavirina en el estudio REPUESTO fueron tratados posteriormente con 12 semanas de ledipasvir-sofosbuvir y los 14 lograron un RVS12 .
  • Este ensayo de fase 2 inscrito pacientes con el genotipo 1 del VHC crónica que fallaron un régimen que contiene sofosbuvir mientras participan en una fase 2 o ensayo clínico patrocinado por Gilead 3. En el grupo de tratamiento de 12 semanas, los pacientes recibieron retratamiento con ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina. El diseño del estudio permitió la inscripción de los pacientes con cirrosis compensada. Los resultados preliminares de este grupo 12-semanas mostraron una tasa de RVS12 de 98% (50 de 51). Los otros grupos de tratamiento, que implican 24 semanas de tratamiento de ledipasvir-sofosbuvir, con o sin ribavirina, están actualmente en curso.
  • En este estudio aleatorizado, fase 3, ensayo abierto, los investigadores compararon un régimen de 8 semanas frente a 12 semanas de Simeprevir más sofosbuvir de VHC de genotipo 1, los pacientes no tratados previamente y con experiencia en tratamientos sin cirrosis. En general, las tasas de RVS12 fueron mejores en el grupo de 12 semanas de 150 (97%) de los 155 que en el grupo de 8 semanas 128 (83%) de 155. En los pacientes con tratamiento previo, las tasas de RVS12 con el régimen de 12 semanas fueron superiores al régimen de 8 semanas (95% versus 77%). Este estudio demuestra el régimen de 12 semanas todo-oral de Simeprevir más sofosbuvir es muy eficaz y bien tolerado en 1 pacientes sin tratamiento previo y genotipo del VHC experimentados en tratamiento sin cirrosis.
  • Este estudio aleatorizado, fase 3, de etiqueta abierta, ensayo de un solo brazo examinó la eficacia y la seguridad de un curso de tratamiento de 12 semanas con Simeprevir más sofosbuvir en pacientes sin tratamiento previo o previamente tratados con genotipo 1 del VHC crónica y cirrosis compensada. En general, el tratamiento con Simeprevir más sofosbuvir resultó en un RVS12 en 86 (83%) de 103 pacientes. pacientes tratados previamente tenían una tasa de RVS12 del 79%. En los datos combinados para pacientes sin tratamiento previo y con tratamiento previo con infección por genotipo 1a, las tasas de RVS12 fueron mayores en el grupo sin la mutación Q80K línea de base que aquellos con la mutación de línea de base Q80K (92% versus 74%). Este estudio demuestra que el régimen de 12 semanas todo-oral de Simeprevir más sofosbuvir es moderadamente eficaz en pacientes tratados previamente con cirrosis y el VHC genotipo 1, pero los pacientes con genotipo 1a y la mutación de línea de base Q80K tenido tasas de RVS más bajos.

  • Genotipo 1: Tratamiento opciones para el futuro

    Las opciones para el tratamiento del VHC de genotipo 1 en futuro: Varios agentes están actualmente bajo investigación para la infección de la hepatitis C de genotipo 1.

    • Voxilaprevir (anteriormente GS-9857). La NS3 / 4A inhibidor de la proteasa voxilaprevir investigación está actualmente en estudio en combinación co-formulado con sofosbuvir-velpatasvir, con especial interés en su uso como tratamiento de corta duración y como terapia de rescate para los fracasos del tratamiento DAA.
    • ABT-493 ABT-530 plus. La combinación coformulados de ABT-493 (NS3 4A / inhibidor de proteasa), además de ABT-530 (inhibidor de NS5A) es un pangenotypic régimen actualmente en estudio como tanto un régimen de 8 semanas para pacientes con genotipo 1 sin cirrosis que no contienen ribavirina, así como un régimen de rescate de 12 semanas para los pacientes que experimentan-DAA.
    • MK-3682 y MK-8408. Los agentes en investigación MK-3682, un inhibidor de NS5B, y MK-8408, un inhibidor de NS5A de segunda generación, se están evaluando en una variedad de combinaciones triples, ya sea con grazoprevir o elbasvir como un régimen de 8 semanas en el genotipo 1, 2 o 3 infección.

    Resumen de Puntos

    • Los nuevos regímenes sin interferón Dirección-actuando ahora son el estándar de cuidado para el tratamiento de la hepatitis crónica C genotipo 1.
    • Para el tratamiento inicial de los pacientes con genotipo 1a sin tratamiento previo sin cirrosis, seis regímenes de 12 semanas con una eficacia similar se recomiendan en el AASLD / IDSA orientación (a) elbasvir-grazoprevir; (B) ledipasvir-sofosbuvir, (c) ombitasvir-paritaprevir-ritonavir y dasabuvir más ribavirina; (D) Simeprevir más sofosbuvir; (E) sofosbuvir-velpatasvir; y (e) Daclatasvir más sofosbuvir. Todos los regímenes, excepto el plus Daclatasvir sofosbuvir tienen una calificación de Clase 1, nivel A.
    • Para el tratamiento inicial de los pacientes con genotipo 1a sin tratamiento previo con cirrosis compensada, se recomiendan tres regímenes de 12 semanas con una eficacia similar: (a) elbasvir-grazoprevir, (b) ledipasvir-sofosbuvir, y (c) sofosbuvir-velpatasvir.
    • En el tratamiento de pacientes con genotipo 1a elbasvir-grazoprevir, se requiere una prueba de resistencia NS5A de referencia para identificar los RAV en las posiciones de aminoácidos M28, P30, L31, y Y93. Si uno o más de estos RAV se identifica, a continuación, ribavirina, debe añadirse a elbasvir-grazoprevir y el ciclo de tratamiento ampliado de 12 a 16 semanas.
    • Para la terapia inicial de 1b pacientes sin tratamiento previo genotipo sin cirrosis, las mismas 12 semanas regímenes se utilizan como la del genotipo 1a sin cirrosis, pero con las siguientes excepciones: (a) las pruebas de resistencia de línea de base no es necesaria para el genotipo 1b pacientes tratados con elbasvir -grazoprevir, ya que el tratamiento de VHC de genotipo 1b con elbasvir-grazoprevir no se ve afectada de manera significativa por los RAV NS5A de línea de base y (b) para el tratamiento de genotipo 1b, la ribavirina no se agrega al régimen ombitasvir-paritaprevir-ritonavir y dasabuvir.
    • Para repetir el tratamiento de los pacientes con genotipo 1a, que previamente había fracasado la terapia con interferón pegilado y ribavirina, las mismas 12 semanas regímenes se utilizan como tratamiento inicial en pacientes sin cirrosis genotipo 1a. Para repetir el tratamiento de los pacientes de genotipo 1a con cirrosis compensada, los regímenes recomendados son también los mismos que con el tratamiento inicial y cirrosis compensada.
    • Para repetir el tratamiento de los pacientes con genotipo 1b que previamente había fracasado la terapia con interferón pegilado y ribavirina, las mismas 12 semanas regímenes se utilizan como tratamiento inicial en gentoype 1b pacientes sin cirrosis. Para repetir el tratamiento del genotipo 1b pacientes con cirrosis compensada, los regímenes recomendados son: (a) elbasvir-grazoprevir, (b) ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina durante 12 semanas, (c) ombitasvir-paritaprevir-ritonavir y dasabuvir durante 12 semanas, y ( d) sofsobuvir-velpatasvir durante 12 weeeks.
    • En los pacientes con genotipo 1a o 1b infección que previamente había fracasado sofosbuvir más ribavirina, con o sin interferón pegilado, el régimen recomendado es ledipasvir-sofosbuvir más ribavirina; la duración del tratamiento es de 12 semanas sin cirrosis y 24 semanas con cirrosis compensada.
    • Múltiples opciones eficaces también están disponible para los pacientes ya tratados que previamente había fracasado un régimen que incluía un inhibidor de la proteasa o un inhibidor de NS3A NS5A.
    • Para el tratamiento ingenuo y pacientes con tratamiento previo con infección por genotipo 1, el nuevo punto de referencia para las tasas de respuesta virológica sostenida es del 90% o mayor.
    • La principal barrera para el tratamiento con todas las nuevas terapias es el elevado coste de un curso de tratamiento.

    referencias

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    figuras

    Figura 1. Estimado coste de la medicación regímenes utiliza para tratar el genotipo 1 del VHC crónica

    Esta figura muestra el coste aproximado de los diferentes regímenes utilizados para los pacientes sin tratamiento previo con el genotipo 1 del VHC crónica. Las estimaciones de costos basados ​​en el precio de adquisición al por mayor disponible.

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